Карипорид - Cariporide

Карипорид
Карипорид-chemdraw.png
Клинические данные
Другие именаHOE642
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC12ЧАС17N3О3S
Молярная масса283.35 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Карипорид выборочный Na+/ЧАС+ обмен ингибитор. Карипорид активно подавляет смерть клетки вызванный окислительный стресс.[1]

Карипорид - сильнодействующий Ингибитор NHE1 он также может быть полезен для лечения рака.[2]

Механизм действия

Карипорид нацелен и подавляет Na+/ЧАС+ обменник (NHE) изоформа 1, которая экспрессируется повсеместно и участвует в регуляции pH миокарда.[3] Во время миокардиального ишемия, Активация NHE приводит к притоку Na+ и на реперфузия, переворачивает Na+/ Ca2+ обменник и приводит к перегрузке внутриклеточного Ca2+.[4] Ингибируя NHE1, карипорид ограничивает ранний приток Na+ и оказывает кардиозащитное действие при ишемии / реперфузии.[4] Кроме того, карипорид замедляет нормализацию клеточного pH после H+ отток во время реперфузии, вызванный ацидозом, вызванным ишемией.[4]

Предполагается, что карипорид может также служить в качестве высокоселективной мишени для противоопухолевой терапии за счет ингибирования NHE1 в опухолевых клетках (см. Продолжение исследований).[2]

Клинические испытания

Фаза I

После экспериментального исследования активации NHE и ее влияния на повреждение миокарда, карипорид был предложен для исследования фазы I, чтобы проверить, поддерживает ли ингибирование NHE функцию миокарда у пациентов, перенесших чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (PCTA).[5] Результаты этого исследования были опубликованы в 2000 году. Группа из 100 человек была разделена на две группы. Первой группе до реперфузии вводили внутривенно болюсную дозу карипорида 40 мг. Второй группе дали плацебо. Через 21 день после инъекции пациенты в группе карипорида показали ряд улучшений по сравнению с группой плацебо. Это испытание доказало, что ингибирование NHE с помощью карипорида может быть эффективным способом восстановления после PCTA.[5]

Фаза II / Фаза III: испытание GUARDIAN

Острый коронарный синдром, включая сердечный приступ или нестабильную стенокардию, является причиной смерти номер один в Америке. Испытание «Защита от ишемии против некроза» (GUARDIAN) было проведено с целью определить, снижает ли карипорид частоту смертности и инфаркта миокарда у пациентов из группы риска.[6] Это было первое крупномасштабное исследование по определению эффективности и безопасности карипорида. Испытание началось в мае 1997 г., и пациенты были включены в него до апреля 1999 г. Всего было выбрано 382 исследовательских центра в 23 странах, всего 11 590 пациентов. Пациенты были разделены на четыре группы исследования: плацебо, дозы 20, 80 или 120 мг в виде 60-минутных инфузий три раза в день.[7]

Основными целями исследования GUARDIAN было оценить (1) уровень смертности или инфаркт миокарда на 36 день в четырех испытательных группах и (2) широкомасштабная безопасность и побочные эффекты, связанные с карипоридом. Результаты показали, что дозы 20 и 80 мг были статистически аналогичны группе плацебо, в то время как группа 120 мг показала снижение относительного риска на 10% и аналогичные показатели смертности.[8] В то время как карипорид показал эффективность для определенных подгрупп пациентов при различных концентрациях лекарственного средства, в целом исследование GUARDIAN показало, что карипорид существенно не снижал риск инфаркта миокарда или смертности пациентов.[9]

Несмотря на этот результат, карипорид оказался многообещающим послеаортокоронарное шунтирование (АКШ) подгруппа пациентов.[8] Здесь наблюдалось снижение послеоперационной смертности или инфаркта миокарда на 25%, что свидетельствует о том, что высокие дозы и длительное высвобождение карипорида могут быть эффективными для пациентов из группы высокого риска.[7]

Фаза III: EXPEDITION испытание

Исследование ингибирования натрий-протонного обмена для предотвращения коронарных событий при острых сердечных заболеваниях (EXPEDITION) было испытанием фазы III для оценки эффективности и безопасности карипорида у пациентов, перенесших операцию АКШ. С июля 2001 г. по июль 2002 г. был принят 5761 пациент, которые были разделены на две группы. Первая группа получала последовательный режим дозирования, подробно описанный в таблице ниже:[10]

Pre-Op180 мг, 1 час
<24 часа после операции40 мг / час
> 24 часа после операции, <48 часов после операции20 мг / час

Вторая группа получала плацебо. Результаты исследования показали статистически значимое снижение смертности от инфаркта миокарда с 20,3% до 16,6%. Однако при индивидуальном рассмотрении частота инфаркта миокарда снизилась с 18,9% до 14,4%, а смертность увеличилась на 0,7%. Из-за роста смертности карипорид не прошел клинических испытаний.[11] Однако эти исследования впервые показали, что ингибирование NHE обеспечивает защиту миокарда, и исследования по разделению его неблагоприятного воздействия на смертность от его защитных эффектов продолжаются.[12]

Дозирование

Во всех клинических испытаниях карипорид вводили внутривенно. Ранние клинические испытания (см. Фазу I) показали значительные улучшения по сравнению с плацебо в дозе 40 мг до артериальной хирургии.[5] В обоих клинических испытаниях фазы III карипорида сделан вывод о его высокой дозозависимости. В то время как более ранние испытания показали, что высокие дозы карипорида (120 мг, три раза в день) могут повышать эффективность, исследование EXPEDITION обнаружило повышенный уровень смертности, связанный с этими более высокими дозами.[11]

Побочные эффекты

Крупнейшее клиническое испытание карипорида не выявило значительных побочных эффектов карипорида на пациентов (см. Фазу III: Исследование GUARDIAN).[7] Однако более позднее клиническое испытание обнаружило дозозависимое увеличение смертности у пациентов, принимавших карипорид после АКШ (см. Фазу III: Экспедиционное испытание).[11]

Исследование

Со времени результатов исследования EXPEDITION в 2003 году исследования карипорида замедлились. Повышенный риск смертности, связанный с высокими концентрациями, и недостаточная эффективность при низких концентрациях делают маловероятным появление карипорида на рынке в качестве кардиозащитного агента во время ишемии и реперфузии.

Однако в последнее время были проведены исследования карипорида как противоракового средства. За счет ингибирования NHE1 карипорид может обеспечивать механизм инициирования внутреннего закисления раковых клеток, ведущего к апоптозу.[2] Раковые клетки используют NHE1 в уникальном механизме обеспечения высокого внутриклеточного pH и низкого внеклеточного pH, предотвращая внутреннее подкисление и приводя к оттоку H+ из опухолевых клеток.[2]

Патенты

Первый патент на использование карипорида был подан 30 марта 1994 г. как антиаритмическое средство и выдан 8 января 1997 г.[13] С тех пор было выдано несколько патентов на использование, доставку и исследование карипорида. Однако ни один препарат с карипоридом не был одобрен и не продавался.

Рекомендации

  1. ^ Тешима Ю., Акао М., Джонс С.П., Марбан Е. (ноябрь 2003 г.). «Карипорид (HOE642), селективный ингибитор обмена Na + -H +, ингибирует путь гибели митохондрий». Тираж. 108 (18): 2275–81. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000093277.20968.C7. PMID  14568900.
  2. ^ а б c d Harguindey S, Arranz JL, Polo Orozco JD, Rauch C, Fais S, Cardone RA, Reshkin SJ (ноябрь 2013 г.). «Карипорид и другие новые и мощные ингибиторы NHE1 как потенциально селективные противораковые препараты - интегральный молекулярный / биохимический / метаболический / клинический подход после ста лет исследований рака». Журнал трансляционной медицины. 11 (1): 282. Дои:10.1186/1479-5876-11-282. ЧВК  3826530. PMID  24195657.
  3. ^ Кармазин М., Сойер М., Флигель Л. (август 2005 г.). «Обменник Na (+) / H (+): мишень для сердечного терапевтического вмешательства». Текущие целевые показатели по лекарствам. Сердечно-сосудистые и гематологические заболевания. 5 (4): 323–35. Дои:10.2174/1568006054553417. PMID  16101565.
  4. ^ а б c Авкиран М (июль 2001 г.). «Защита ишемического миокарда ингибиторами обмена Na + / H +: возможные механизмы действия». Фундаментальные исследования в кардиологии. 96 (4): 306–11. Дои:10.1007 / s003950170037. PMID  11518185. S2CID  37767319.
  5. ^ а б c Rupprecht HJ, vom Dahl J, Terres W., Seyfarth KM, Richardt G, Schultheibeta HP и др. (Июнь 2000 г.). «Кардиопротекторные эффекты карипорида, ингибитора обмена Na (+) / H (+), у пациентов с острым инфарктом миокарда передних отделов миокарда, перенесших прямую ЧТКА». Тираж. 101 (25): 2902–8. Дои:10.1161 / 01.cir.101.25.2902. PMID  10869261.
  6. ^ Теру П., Чайтман Б. Р., Данчин Н., Эрхард Л., Мейнерц Т., Шредер Дж. С. и др. (Декабрь 2000 г.). «Ингибирование натрий-водородного обменника карипоридом для предотвращения инфаркта миокарда в ситуациях с высоким риском ишемии. Основные результаты исследования GUARDIAN. Защита во время ишемии от некроза (GUARDIAN) Исследователи». Тираж. 102 (25): 3032–8. Дои:10.1161 / 01.cir.102.25.3032. PMID  11120691.
  7. ^ а б c Чайтман Б.Р. (2003). «Обзор результатов исследования GUARDIAN: клиническое значение и значение повышенного периоперационного уровня CK-MB на 6-месячную выживаемость». Журнал кардиохирургии. 18 Дополнение 1 (Дополнение 1): 13–20. Дои:10.1046 / j.1540-8191.18.s1.3.x. PMID  12691375.
  8. ^ а б Бойс С.В., Бартельс С., Болли Р., Чайтман Б., Чен Дж. К., Чи Э и др. (Август 2003 г.). «Влияние ингибирования натрий-водородного обмена карипоридом на смерть или инфаркт миокарда у пациентов с высоким риском операции АКШ: результаты когорты хирургии АКШ в исследовании GUARDIAN». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии. 126 (2): 420–7. Дои:10.1016 / s0022-5223 (03) 00209-5. PMID  12928639.
  9. ^ Кармазын М. (май 2000 г.). «Фармакология и клиническая оценка карипорида для лечения заболеваний коронарной артерии». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 9 (5): 1099–108. Дои:10.1517/13543784.9.5.1099. PMID  11060730. S2CID  19514839.
  10. ^ Груберг, Л. ЭКСПЕДИЦИЯ: Ингибирование натрий-протонного обмена для предотвращения коронарных событий в исследовании острых сердечных заболеваний. в Научные сессии Американской кардиологической ассоциации, 2003 г.. 2003.
  11. ^ а б c Ментцер Р.М., Бартельс С., Болли Р., Бойс С., Бакберг Г.Д., Чайтман Б. и др. (Апрель 2008 г.). «Ингибирование водородно-натриевого обмена карипоридом для снижения риска ишемических сердечных событий у пациентов, перенесших шунтирование коронарной артерии: результаты исследования EXPEDITION». Летопись торакальной хирургии. 85 (4): 1261–70. Дои:10.1016 / j.athoracsur.2007.10.054. PMID  18355507.
  12. ^ Авкиран М., Кук А.Р., Куэлло Ф. (апрель 2008 г.). «Регулирование обменников Na + / H + для защиты сердца: подход RSKy?». Текущее мнение в фармакологии. 8 (2): 133–40. Дои:10.1016 / j.coph.2007.12.007. PMID  18222727.
  13. ^ EP 0589336, Hans-Jochen J, Weichert A, Kleeman HW, Heinrich E, Scholz W., Udo A, «Бензоилгуанидины, процесс их получения и их использование в качестве антиаритмических агентов», опубликовано 8 января 1997 г.