Сигнализация холестерина - Cholesterol signaling

Холестерин - это сигнальная молекула, которая сильно регулируется мембранами эукариотических клеток.[1][2][3] На здоровье человека его эффекты наиболее заметны при воспалении и метаболическом синдроме.[4] На молекулярном уровне холестерин в первую очередь сигнализирует, регулируя липидные рафты.[5] и связанная с рафтом транслокация мембранных белков.

Механизм

Липидные рафты в общих чертах определяются как области липидной гетерогенности клеточных мембран.

Регулирование липидного рафта

Холестерин регулирует функцию нескольких мембранных белков, связанных с липидными рафтами. Это достигается путем контроля образования или истощения липидных рафтов в плазматической мембране. Липидные рафты содержат мембранные белки, и формирование или истощение липидных рафтов перемещает белки в среду рафта или из нее, тем самым подвергая их воздействию новой среды, которая может активировать или дезактивировать белки. Например, холестерин напрямую регулирует сродство пальмитоилированных белков к GM1-содержащим липидным рафтам.[6] Передача сигналов холестерина через липидные рафты может быть ослаблена за счет передачи сигналов фосфатидилинозитол-4,5-бисфофата (PIP2). PIP2 содержит в основном полиненасыщенные липиды, которые отделяются от насыщенных липидов. Белки, которые связывают липидные рафты и PIP2, негативно регулируются высокими уровнями PIP2. Этот эффект наблюдался с фосфолипазой D.

Презентация субстрата

Белок, который регулируется транслокацией белков, связанных с рафтом, может быть активирован презентация субстрата. Например, если фермент перемещается в мембране на свой субстрат, он может быть активирован путем локализации на его субстрате независимо от конформационного изменения фермента.[7]

Белковый лиганд

Когда холестерин напрямую связывается с белком и изменяет его функцию, его можно рассматривать как белок. лиганд.

Ионные каналы

Считается, что холестерин связывается с рецепторами петли cys и аллостерически модулирует их гейтирование.[8]

Роль в болезни

Воспаление

Во время воспалительной реакции холестерин загружается в иммунные клетки, включая макрофаги.[9] Холестерин - это сигнал, который активирует выработку цитокинов и другие воспалительные реакции.[10] Роль холестерина в воспалении играет центральную роль во многих заболеваниях.

Вирусный вход

Недавно было показано, что нагрузка холестерина в клетки увеличивает инфекционность SARS-CoV-2.[11]

Ишемическая болезнь сердца

воспаление, вызванное загрузкой холестерина в иммунные клетки, вызывает сердечное заболевание. Класс препаратов под названием статины блокирует синтез холестерина и широко используется при лечении сердечных заболеваний.

Стероиды

Холестерин является предшественником стероидные гормоны включая прогестагены, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены.[12]

История

Браун и Гольдштейн открыли Рецептор ЛПНП и показали, что холестерин загружается в клетки посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза.[13] До недавнего времени холестерин рассматривался в первую очередь как структурный компонент мембрана. Однако недавно было показано, что поглощение холестерина сигнализирует об иммунном ответе макрофагов. Что еще более важно, было показано, что способность выводить холестерин через переносчики ABC ослабляет (то есть останавливает) воспалительную реакцию.[14]

Рекомендации

  1. ^ Ван, Хао; Кулас, Джошуа А .; Феррис, Хизер А .; Хансен, Скотт Б. (18 июня 2020 г.). «Регулирование амилоидного процессинга в нейронах холестерином, полученным из астроцитов». bioRxiv  10.1101/2020.06.18.159632.
  2. ^ Лю, SL; Sheng, R; Юнг, JH; Ван, L; Stec, E; О'Коннор, MJ; Песня, S; Биккавилли, РК; Винн, РА; Ли, Д; Baek, K; Уэда, К; Левитан, я; Ким, КП; Чо, В. (март 2017 г.). «Ортогональные липидные сенсоры выявляют трансбислойную асимметрию холестерина плазматической мембраны». Природа Химическая Биология. 13 (3): 268–274. Дои:10.1038 / nchembio.2268. ЧВК  5912897. PMID  28024150.
  3. ^ Jefcoate, CR; Ли, Дж. (Май 2018 г.). «Передача сигналов холестерина в одиночных клетках: уроки STAR и sm-FISH». Журнал молекулярной эндокринологии. 60 (4): R213 – R235. Дои:10.1530 / JME-17-0281. ЧВК  6324173. PMID  29691317.
  4. ^ Eckel, RH; Гранди, С.М. Зиммет, П.З. (2005). «Метаболический синдром». Ланцет. 365 (9468): 1415–28. Дои:10.1016 / S0140-6736 (05) 66378-7. PMID  15836891. S2CID  27542682.
  5. ^ Lingwood, D; Саймонс, К. (1 января 2010 г.). «Липидные рафты как мембраноорганизующий принцип». Наука. 327 (5961): 46–50. Bibcode:2010Sci ... 327 ... 46L. Дои:10.1126 / science.1174621. PMID  20044567.
  6. ^ Левенталь, I; Lingwood, D; Гржибек, М; Coskun, U; Саймонс, К. (21 декабря 2010 г.). «Пальмитоилирование регулирует сродство рафта к большинству интегральных белков рафта». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (51): 22050–4. Bibcode:2010PNAS..10722050L. Дои:10.1073 / pnas.1016184107. ЧВК  3009825. PMID  21131568.
  7. ^ Петерсен, EN; Чанг, HW; Найебосадри, А; Хансен, С.Б. (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое разрушение липидных рафтов - это механосенсор фосфолипазы D.» Nature Communications. 7: 13873. Bibcode:2016НатКо ... 713873P. Дои:10.1038 / ncomms13873. ЧВК  5171650. PMID  27976674.
  8. ^ Левитан, я; Сингх, ДК; Розенхаус-Данцкер, А (2014). «Связывание холестерина с ионными каналами». Границы физиологии. 5: 65. Дои:10.3389 / fphys.2014.00065. ЧВК  3935357. PMID  24616704.
  9. ^ Высокий, Алан Р .; Иван-Шарве, Лоран (23 января 2015 г.). «Холестерин, воспаления и врожденный иммунитет». Nature Reviews Иммунология. 15 (2): 104–116. Дои:10.1038 / nri3793. ЧВК  4669071. PMID  25614320.
  10. ^ Фесслер, Майкл Б .; Паркс, Джон С. (15 августа 2011 г.). «Внутриклеточный липидный поток и мембранные микродомены как организующие принципы передачи сигналов воспалительными клетками». Журнал иммунологии. 187 (4): 1529–1535. Дои:10.4049 / jimmunol.1100253. ЧВК  3151145. PMID  21810617.
  11. ^ Ван, Хао; Юань, Цзысюань; Павел, Махмуд Ариф; Хансен, Скотт Б. (29 мая 2020 г.). «Роль высокого холестерина в возрастной летальности от COVID19». bioRxiv  10.1101/2020.05.09.086249.
  12. ^ Биохимия (5-е изд.). W.H. Фримен. ISBN  0-7167-3051-0.
  13. ^ Goldstein, Joseph L .; Браун, Майкл С. (апрель 2009 г.). «Рецептор ЛПНП». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 29 (4): 431–438. Дои:10.1161 / ATVBAHA.108.179564. ЧВК  2740366. PMID  19299327.
  14. ^ Высокий, Алан Р .; Иван-Шарве, Лоран (23 января 2015 г.). «Холестерин, воспаления и врожденный иммунитет». Nature Reviews Иммунология. 15 (2): 104–116. Дои:10.1038 / nri3793. ЧВК  4669071. PMID  25614320.