Fostriecin - Fostriecin

Fostriecin
Фостриецин Structure.svg
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC
19ЧАС
27О
9п
Молярная масса430,39 г / моль
3D модель (JSmol )

Fostriecin это тип I поликетидсинтаза (ПКС) производный натуральный продукт изначально изолированы от почвенная бактерия Streptomyces pulveraceus.[1] Он принадлежит к классу натуральных продуктов, которые обычно содержат сложный фосфорный эфир, α, β-ненасыщенный лактам и сопряженная линейная диен или же Триен цепь произведена Streptomyces. Этот класс включает структурно родственные соединения цитостатин и фосфактомицин.[2][3][4] Фостриецин известен как сильнодействующий и селективный ингибитор из белок серин /треонин фосфатазы, а также ДНК-топоизомераза II.[5][2][6][7] Благодаря своей активности против протеинфосфатаз PP2A и PP4 (IC50 1,5 и 3,0 нм соответственно), которые играют жизненно важную роль в рост клеток, деление клеток, и преобразование сигнала, фострицин исследовали на предмет его противоопухолевый Мероприятия in vivo и показал in vitro деятельность против лейкемия, рак легких, рак молочной железы, и рак яичников.[2][6][8][9] Считается, что эта активность связана с предполагаемой ролью PP2A в регулировании апоптоз клеток путем активации цитотоксические Т-лимфоциты и естественные клетки-киллеры участвует в наблюдении за опухолями, а также вирус иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) транскрипция и репликация.[10][11][12][13]

Биосинтез

Предлагаемый путь биосинтеза поликетидсинтазы I типа фостриецина: KS, кетосинтаза; AT, ацилтрансфераза; АСР, белок-носитель ацила; DH, дегидратаза; ER, еноилредуктаза; KR-кеторедуктаза; Т.е., тиоэстераза.

В кластер генов для фострицина состоит из 21 открытые рамки для чтения (ORF), которые кодируют шесть модульный тип I поликетидсинтазы и семь пошив одежды ферменты.[1] Эти ферменты в фос ген имеет номенклатура FosA-FosM, хотя не все используются в биосинтез цели молекула. Шесть модульных ПКС, закодированных в FosA-FosF, образуют модуль нагрузки, восемь модулей удлинения и тиоэстераза домен.[1]

Обычный путь поликетидсинтазы

Загрузочный модуль запускает биосинтетический путь с привязки к ацильная группа из белок-носитель ацила (ACP) .Этот стартовый блок затем переносится в модуль 1, где малонил группа добавляется малонил-КоА с последующим восстановлением β-карбонила до гидроксильной группы ферментом кеторедуктазой (KR), который затем подвергается обезвоживание к транс двойная связь дегидратаза фермент (ДГ).[1] В этом первом модуле есть фермент еноилредуктаза (ER), но он неактивен.[1] Затем эта цепь проходит еще два удлинения в модуле 2 и модуле 3, которые аналогичны модулю 1, только они приводят к СНГ двойные облигации на их соответствующих β-углерод.[1] Теперь 8-углеродная цепь затем проходит еще одно удлинение за счет малонил-КоА в модуле 4, за которым следует восстановление за счет домена KR.[1] В модуле 5 удлинение выполняется с помощью метилмалонил-КоА в котором цепь подвергается другому восстановлению до гидроксильной группы. Промежуточный поликетид затем передается в модуль 6, где загружен другой малонил-КоА, и здесь восстановление, а затем дегидратация β-углерода образуют конечную двойную связь линейной цепи.[1] К этому моменту растущая цепь почти полностью синтезирована и проходит через два удлинения по 2 атома углерода в модулях 7 и 8, каждый из которых содержит KR, с образованием последних двух гидроксильных групп в алкильной цепи.[1] Линейная углеродная цепь теперь полностью синтезирована и гидролизованный отключение ACP с помощью домена тиоэстеразы (TE), чтобы пройти этапы постсинтетической адаптации.[1]

Постсинтетический пошив

Постсинтетические адаптирующие ферменты для производства фострицина добавляют четыре функциональности, которые изначально не входили в путь PKS линейной молекулы.[1] Эти ферменты включают два цитохром P450 ферменты (FosJ и FosK), один гомосеринкиназа (FosH) и один НАД-зависимый эпимераза / белок семейства дегидратазы (FosM).[1][14] Первая ступень после домена тиоэстеразы, который образует шестичленный лактон кольцо, это окисление в C8 от FosJ, за которым следует фосфорилирование в C9, автор: FosH.[1] Затем следует окисление концевого углерода FosK и, наконец, потеря малоновая кислота by FosM дает желаемый натуральный продукт.[14]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Конг Р., Лю X, Су Ц, Ма Ц, Цю Р., Тан Л. (январь 2013 г.). «Выявление кластера биосинтетических генов и механизма модификации пост-ПКС для фострицина у Streptomyces pulveraceus». Химия и биология. 20 (1): 45–54. Дои:10.1016 / j.chembiol.2012.10.018. PMID  23352138.
  2. ^ а б c Леви Д.С., Гаусс С.М., Соенен Д.Р., Богер Д.Л. (ноябрь 2002 г.). «Фостриецин: химия и биология». Современная лекарственная химия. 9 (22): 2005–32. Дои:10.2174/0929867023368809. PMID  12369868.
  3. ^ Амемия М., Уэно М., Осоно М., Масуда Т., Киношита Н., Нисида К., Хамада М., Ишизука М., Такеучи Т. (май 1994). «Цитостатин, новый ингибитор клеточной адгезии к компонентам внеклеточного матрикса, продуцируемым Streptomyces sp. MJ654-NF4. I. Таксономия, ферментация, выделение и биологическая активность». Журнал антибиотиков. 47 (5): 536–40. Дои:10.7164 / антибиотики.47.536. PMID  8040050.
  4. ^ Hokanson GC, французский JC (февраль 1985 г.). «Новые противоопухолевые средства CI-920, PD 113 270 и PD 113 271. 3. Определение структуры». Журнал органической химии. 50 (4): 462–466. Дои:10.1021 / jo00204a007.
  5. ^ Hotz, M. A .; Дель Бино, G .; Lassota, P .; Traganos, F .; Darzynkiewicz, Z. (1992). «Цитостатические и цитотоксические эффекты фостриецина на человеческие промиелоцитарные HL-60 и лимфоцитарные лейкозные клетки MOLT-4». Исследования рака. 52 (6): 1530–5. PMID  1540962.
  6. ^ а б Уолш А.Х., Ченг А., Хонканен Р.Э. (октябрь 1997 г.). «Фостриецин, противоопухолевый антибиотик с ингибирующей активностью в отношении серин / треониновых протеинфосфатаз типов 1 (PP1) и 2A (PP2A), очень селективен в отношении PP2A». Письма FEBS. 416 (3): 230–4. Дои:10.1016 / s0014-5793 (97) 01210-6. PMID  9373158. S2CID  1925360.
  7. ^ de Jong RS, Mulder NH, Uges DR, Sleijfer DT, Höppener FJ, Groen HJ, Willemse PH, van der Graaf W.T., de Vries EG (февраль 1999 г.). «Фаза I и фармакокинетические исследования каталитического ингибитора топоизомеразы II фостриецина». Британский журнал рака. 79 (5–6): 882–7. Дои:10.1038 / sj.bjc.6690141. ЧВК  2362650. PMID  10070885.
  8. ^ Паланиаппан Н., Ким Б.С., Секияма Й., Осада Х., Рейнольдс К.А. (сентябрь 2003 г.). «Усиление и селективное производство фосфактомицина B, ингибитора протеинфосфатазы IIa, посредством идентификации и инженерии соответствующего кластера биосинтетических генов». Журнал биологической химии. 278 (37): 35552–7. Дои:10.1074 / jbc.M305082200. PMID  12819191.
  9. ^ Богер Д.Л., Итикава С., Чжун В. (май 2001 г.). «Полный синтез фостриецина (CI-920)». Журнал Американского химического общества. 123 (18): 4161–4167. Дои:10.1021 / ja010195q. PMID  11457179.
  10. ^ Armstrong SC, Gao W., Lane JR, Ganote CE (январь 1998 г.). «Ингибиторы протеинфосфатазы каликулин А и фостриецин защищают кардиомиоциты кролика при поздней ишемии». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 30 (1): 61–73. Дои:10.1006 / jmcc.1997.0572. PMID  9500865.
  11. ^ Вайнбреннер К., Бейнс С.П., Лю Г.С., Армстронг С.К., Ганоте К.Э., Уолш А.Х., Хонканен Р.Э., Коэн М.В., Дауни Дж. М. (сентябрь 1998 г.). «Фостриецин, ингибитор протеинфосфатазы 2А, ограничивает размер инфаркта миокарда даже при введении после начала ишемии». Тираж. 98 (9): 899–905. Дои:10.1161 / 01.CIR.98.9.899. PMID  9738645.
  12. ^ Armstrong SC, Kao R, Gao W., Shivell LC, Downey JM, Honkanen RE, Ganote CE (ноябрь 1997 г.). «Сравнение реакций прекондиционирования in vitro изолированных кардиомиоцитов свиньи и кролика: эффекты ингибитора протеинфосфатазы фостриецина». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 29 (11): 3009–24. Дои:10.1006 / jmcc.1997.0507. PMID  9405176.
  13. ^ Фолкнер NE, Lane BR, Bock PJ, Markovitz DM (февраль 2003 г.). «Протеиновая фосфатаза 2А усиливает активацию вируса иммунодефицита человека 1 типа форболмиристата ацетатом». Журнал вирусологии. 77 (3): 2276–81. Дои:10.1128 / jvi.77.3.2276-2281.2003. ЧВК  140936. PMID  12525665.
  14. ^ а б Лю XJ, Kong RX, Niu MS, Qiu RG, Tang L (апрель 2013 г.). «Идентификация ферментов модификации постполикетидсинтазы для биосинтеза фострицина в Streptomyces pulveraceus». Журнал натуральных продуктов. 76 (4): 524–9. Дои:10.1021 / np300667r. PMID  23586868.