Опухолевые антигены, распознаваемые Т-лимфоцитами - Tumor antigens recognized by T lymphocytes

Рис. 1. Обработка опухолевых антигенов, распознаваемых CD8.+ Т-клетки

Т-лимфоциты ячейки иммунная система атакуют и уничтожают инфицированные вирусом клетки, опухолевые клетки и клетки из пересаженных органов. Это происходит потому, что каждый Т-клетка наделен весьма специфическим рецептор что может быть привязано к антиген присутствует на поверхности другой клетки. В Т-клетка рецептор связывается с комплексом, образованным поверхностным белком, названным "MHC "(главный комплекс гистосовместимости) и небольшой пептид около 9 аминокислот, который расположен в бороздке MHC молекула. Этот пептид может происходить из белка, который остается внутри клетки (рисунок 1). В то время как каждый Т-клетка признает единственный антиген, вместе Т-клетки наделены большим разнообразием рецепторов, нацеленных на самые разные антигены. Т-клетки происходят из вилочковая железа. Процесс, называемый центральным допуском, устраняет Т-клетки которые имеют рецептор, распознающий антиген присутствует на нормальных клетках организма. Это позволяет Т-клетки для устранения клеток с «чужеродными» или «ненормальными» антигены без вреда для нормальных клеток.

Долгое время обсуждалось, несут ли раковые клетки «опухолеспецифические» антигены, отсутствующие в нормальных клетках, что в принципе могло бы вызвать устранение опухоли иммунная система. Сейчас доказано, что опухолеспецифический антигены существуют и что пациенты спонтанно Т-клетка ответы против таких антигены. К сожалению, очевидно, что во многих и, возможно, в большинстве случаев этого ответа недостаточно для предотвращения прогрессирования рака и метастазирования. Цель Т-клетка -опосредованная иммунотерапия рака заключается в реактивации этих ответов до такой степени, что приводит к разрушению опухоли, не вызывая вредного воздействия на нормальные клетки.

Процессы, приводящие к присутствию опухолеспецифических антигенов на раковых клетках

Генные мутации

По мере прогрессирования рака геном раковых клеток накапливает точечные мутации и другие генетические аномалии. Некоторые точечные мутации приводят к замене аминокислот в белке. Это может привести к появлению нового пептид по MHC молекула.[1][2] В некоторых случаях обычная последовательность не позволяет пептид привязать к MHC молекула, тогда как новый пептид делает. Следовательно, новый антиген присутствует только на опухолевые клетки. В других случаях нормальный пептид присутствует на поверхности клетки и, следовательно, Т-лимфоциты которые признают антиген были устранены центральным процессом допуска, который происходит в вилочковая железа. Мутировавший пептид признан другими Т-клетки которые не были устранены центральной толерантностью, поскольку не представлены нормальными клетками.

Генетические процессы, отличные от точечных мутаций, могут приводить к опухолеспецифическим антигены. Интересным примером являются слияния генов в результате определенных хромосомных транслокаций, часто встречающихся при определенных типах рака. Слияние гена дает сегмент химерного белка, из которого формируется новый антигенный пептид можно вывести.

Распознавание индуцированных мутациями антигены по опухолям Т-клетки это лишь один из аспектов более общего явления, которое по праву можно назвать: Т-клетка иммунное наблюдение целостности геном. Любая соматическая мутация может вызвать новый антиген что можно узнать по Т-клетки. Если мутировавшая клетка значительно делится, полученная клональная популяция может быть уничтожена Т-лимфоцит отклик.

Экспрессия опухолеспецифического гена

Некоторые гены выражаются опухолевые клетки а не нормальными клетками. Класс генов, называемый генами злокачественной и зародышевой линии, экспрессируется в большом количестве раковых клеток, но не в нормальных клетках, за исключением клеток зародышевой линии, которые не несут MHC молекулы на своей поверхности и, следовательно, не представляют антигены.[3][4] Антигенный пептиды полученные из кодируемых белков, поэтому представлены на поверхности опухолевые клетки а не на нормальных клетках.

Онкогенные вирусы

Некоторые вирусы обладают способностью превращать нормальные клетки в раковые. Человек онковирусы включать человека вирус папилломы, Вирус Эпштейна-Барра или же Саркома Капоши -ассоциированный вирус. Трансформированные клетки часто постоянно экспрессируют некоторые вирусные гены. Это приводит к представлению вирусных антигенных пептиды отсутствует в нормальных клетках.

Опухолевые антигены, нацеленные на спонтанные Т-клеточные ответы онкологических больных

Антигены, продуцируемые мутациями генов

Мутировавшие гены вносят большой вклад в иммуногенность опухолей человека. У онкологических больных примерно половина высоко опухолеспецифичных антигены признанный спонтанным Т-клетка ответы кодируются мутировавшими генами, другая половина кодируется генами злокачественной зародышевой линии.[5] У некоторых пациентов большинство опухолеспецифических Т-клетки признать мутировавший антигены.[6] Вклад этих антигены к опухоли иммуногенность Ожидается, что будет варьироваться в зависимости от частоты мутаций: выше у карцином легких, возникающих у курильщиков табака, у меланомы из-за мутаций, индуцированных УФ-излучением, и в 15% колоректальных карцином, которые имеют гипермутированную ДНК из-за дефектов в пути репарации несоответствия ДНК.[7]

Антигены, продуцируемые генами рака зародышевой линии

Гены злокачественной опухоли и зародышевой линии являются важным источником опухолеспецифических антигенов. Эти гены экспрессируются в значительной части опухолей многих различных гистологических типов. Они не экспрессируются в нормальных взрослых клетках, за исключением мужских и женских клеток зародышевой линии. Но экспрессия генов рака и зародышевой линии в половых клетках несущественна, потому что в здоровом состоянии эти клетки лишены молекул HLA класса I и, следовательно, не могут представлять антигены к Т-клетки. Следовательно антигены генов рака-зародышевой линии представлены Т-лимфоциты только на опухолевые клетки. Механизм, приводящий к активации этих генов в опухолевые клетки включает деметилирование их промотора, который метилирован во всех нормальных клетках, кроме клеток зародышевой линии.[8][9] Важные семейства таких генов - это МАГ семья (25 генов), BAGE, Гейдж и LAGE / ESO-1[2]

Антигены дифференцировки меланоцитов

Неожиданно, спонтанно Т-клетка ответы на дифференциацию антигены были хорошо задокументированы в меланома пациенты с Т-клетки распознавание опухолевых клеток и нормальных меланоциты. Основной антигенный пептиды распознаваемые такими CTL, происходят из тирозиназа, Мелан-А (также известный как MART-1) и gp100.[5] Причина, по которой толерантность к этим меланоцитам антигены неполное неизвестно. У некоторых пациентов этот ответ приводит к витилиго, т.е. устранение пятен нормального меланоциты. Но у большинства пациентов этого не происходит.

Онковирусные антигены

Ряд вирусов названы онковирусы вызвать рак. В основном это люди вирус папилломы (ВПЧ ) вызывая рак шейки матки, и вирус Эпштейна-Барра, вызывающий В-клетки лимфомы и карциномы носоглотки. Саркома Капоши вирус и Вирус полиомы клетки Меркеля причина рак кожи. Т-лимфотропный вирус человека (HTLV) причины Т-клетка лейкемии. Гепатит Б (HBV) и C (HCV) вирусы вызывают хроническое воспаление, которое способствует появлению гепатокарцинома. Клетки карциномы по-прежнему несут вирусные гены и антигены. Как и ожидалось Т-клетка ответы против антигены кодируются генами этих вирусов.

Рис. 2. Классы опухолевых антигенов человека, распознаваемых Т-лимфоцитами, с их генетическим процессом.

Нацеливание на опухолевые антигены в иммунотерапии рака

Лечение рака, направленное на опухоль антигены может включать прямое использование этих антигены в вакцинах, но также и адаптивный перенос Т-клетки которые признают эти антигены. Ну наконец то, антитела повышающие общую активность Т-клетки оказались очень эффективными в активации противоопухолевых Т-клетки.

Вакцина

Опухолевый антигены кодируемые мутировавшими генами считались непригодными для вакцин, потому что они разные для каждого пациента. Однако это очень многообещающие антигены и прогресс в секвенирование генома теперь, чтобы сделать возможным выявление таких антигены для отдельных пациентов и использовать их как персонализированные вакцины.

Антигены кодируется генами рака зародышевой линии, такими как MAGEA1 и MAGEA3 использовались в виде антигенных пептид, протеин или рекомбинантные вирусы, несущие последовательность, кодирующую антиген. Клинические ответы наблюдались у небольшого меньшинства (<10%) пациентов. Однако до сих пор крупные рандомизированные испытания не смогли продемонстрировать значительную пользу для пациентов.

Меланоцитарная дифференцировка антиген gp100 также использовался в качестве вакцины, и в группе вакцинированных пациентов наблюдалась повышенная выживаемость.[10]

WT1 (Белок опухоли Вильмса 1) является антиген экспрессируется в ограниченном наборе нормальных клеток, включая почечные клетки и гематопоэтические клетки. Это чрезмерно выражено во многих лейкемии. Прививки с WT1 антигенный пептид один или с дендритные клетки пульсировал с пептид дали клинические ответы у некоторых пациентов.[11][12]

За рак шейки матки пациенты, длительно антигенные пептиды происходит от ВПЧ белки использовались в противораковых вакцинах. Было показано, что относительно соответствующих 9 аминокислот пептиды эти пептиды 30-40 аминокислот были лучше включены и представлены дендритные клетки, что привело к улучшению иммуногенность. Опухолевые регрессии наблюдались на начальных стадиях заболевания.[13]

Приемный перенос клеток

Приемный перенос включает в себя забор крови у пациентов внутри опухоли или крови. Т-клетки, стимулировать их in vitro против антигены присутствуют в опухолях и повторно вводят их в большом количестве пациентам, или с использованием генно-модифицированных Т-клеток, распознающих опухолевый антиген.

Существенная регрессия опухоли наблюдалась у пациентов, получавших ИЛ-2, и у очень большого числа пациентов (≥1010) расширенного TILs (лимфоциты, инфильтрирующие опухоль).[14][15] Пациентам вводили расширенный TILs направленный против gp100, показал регресс опухоли, но также имел значительные побочные эффекты, такие как увеит. Приемная передача TILs может увеличить выживаемость меланома пациенты, когда он используется в качестве адъювантной терапии, т.е. после операции и до появления метастазов.[16]

Полные ремиссии наблюдались у больных лейкозом, которым вводили Т-клетки генно-инженерный, чтобы нести искусственный рецептор, который распознает CD19, дифференциация антиген присутствуют на поверхности нормальных B-лимфоцитов и лейкозов B-клеток и лимфомы.[17]

Иммуностимулирующие антитела

Иммуностимулирующий антитела увеличить активность Т-лимфоциты через несколько механизмов, включая блокировку ингибирующих молекул, которые присутствуют на поверхности Т-лимфоциты. Эти антитела часто называют "ингибиторы контрольных точек". Использование их у онкологических больных может привести к серьезной и стойкой регрессии опухоли и к повышению выживаемости пациентов. Клиническая польза от этих методов лечения положительно коррелирует с количеством несинонимичных мутаций, присутствующих в опухолях. Это говорит о том, что клиническая польза зависит от на Т-лимфоциты которые распознают опухолеспецифические антигены кодируется мутировавшими генами[18][19]

Рекомендации

  1. ^ Бун Т., Чероттини Ж.-К., Ван ден Эйнде Б., Ван дер Брюгген П., Ван Пел А. 1994. «Опухолевые антигены, распознаваемые Т-лимфоцитами». Ежегодный обзор иммунологии. 12: 337-365.
  2. ^ а б Кули П., Ван ден Эйнде Б.Дж., ван дер Брюгген П., Бун Т. 2014. «Опухолевые антигены, распознаваемые Т-лимфоцитами: в основе иммунотерапии рака». Обзоры природы Рак. 14(2): 135-146.
  3. ^ Van den Eynde B., Lethé B., Van Pel A., De Plaen E., Boon T. 1991. «Ген, кодирующий основной антиген отторжения опухоли опухоли P815, идентичен нормальному гену сингенных мышей DBA / 2. ". Журнал экспериментальной медицины. 173: 1373-1384.
  4. ^ van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P., Lurquin C., De Plaen E., Van den Eynde B., Knuth A., Boon T. 1991. «Ген, кодирующий антиген, распознаваемый цитолитическими Т-лимфоцитами на меланома человека ". Наука. 254(5038): 1643-1647.
  5. ^ а б ван дер Брюгген П., Строобант В., Виньерон Н., Ван ден Эйнде Б. 2013. «База данных пептидов: опухолевые антигены, определенные Т-клетками». Иммунология рака. 13: 15.
  6. ^ Lennerz V., Fatho M., Gentilini C., Frye RA, Lifke A., Ferel D., Wölfel C., Huber C., Wölfel T. 2005. «Ответ аутологичных Т-клеток на меланому человека определяется мутировавшие неоантигены ». Труды Национальной академии наук. 102: 16013-16018.
  7. ^ Фогельштейн Б., Пападопулос Н., Велкулеску В.Э., Чжоу С., Диас Л.А. мл., Кинзлер К.В. 2013. «Раковые пейзажи генома». Наука. 339:1546-1558.
  8. ^ Weber J., Salgaller M., Samid D., Johnson B., Herlyn M., Lassam N., Treisman J., Rosenberg SA 1994. «Экспрессия опухолевого антигена MAGE1 активируется деметилирующим агентом 5-аза-2. '-дезоксицитидин ". Исследования рака. 54(7): 1766-1771.
  9. ^ Де Смет К., Де Бакер О., Фараони И., Луркин С., Брассер Ф., Бун Т. 1996. «Активация человеческого гена MAGE-1 в опухолевых клетках коррелирует с деметилированием всего генома». Труды Национальной академии наук. 93(14): 7149-7153.
  10. ^ Шварцентрубер Д.Д., Лоусон Д.Х., Ричардс Дж. М., Конри Р. М., Миллер Д. М., Трейсман Дж., Гайлани Ф., Райли Л., Конлон К., Покай Б., Кендра К. Л., Уайт Р. Л., Гонсалес Р., Кузель Т. М., Курти Б. ., Leming PD, Whitman ED, Balkissoon J., Reintgen DS, Kaufman H., Marincola FM, Merino MJ, Rosenberg SA, Choyke P., Vena D., Hwu P. 2011. «Пептидная вакцина gp100 и интерлейкин-2 в пациенты с запущенной меланомой ». Медицинский журнал Новой Англии. 364(22): 2119-2127.
  11. ^ Keilholz U., Letsch A., Busse A., Asemissen AM, Bauer S., Blau IW, Hofmann WK, Uharek L., Thiel E., Scheibenbogen C. 2009. «Клиническое и иммунологическое испытание фазы 2 гена опухоли Вильмса. вакцинация пептидом продуктом 1 (WT1) у пациентов с ОМЛ и МДС ». Кровь. 113(26): 6541-6548.
  12. ^ Ван Тенделоо В.Ф., Ван де Вельде А., Ван Дрише А., Коулс Н., Ангуилль С., Ладелл К., Гостик Э., Вермёлен К., Питерс К., Нийс Г., Стейн Б., Смитс Э.Л., Шройенс В.А., Гадиссёр А.П., Врелуст И., Йоренс П.Г., Гуссенс Х., де Фрис И.Дж., Прайс Д.А., Оджи Ю., Ока Ю., Сугияма Х., Бернеман З.Н. 2010. «Вызвание полной и молекулярной ремиссии при остром миелоидном лейкозе с помощью вакцинации дендритными клетками, направленной против опухоли 1 Вильмса». Труды Национальной академии наук. 107(31): 13824-13829.
  13. ^ Кентер GG, Велтерс MJ, Валентийн AR, Lowik MJ, Берендс-ван дер Меер DM, Vloon AP, Essahsah F., Fathers LM, Offringa R., Drijfhout JW, Wafelman AR, Oostendorp J., Fleuren GJ, van der Burg SH , Melief CJ 2009. «Вакцинация против онкопротеинов ВПЧ-16 для интраэпителиальной неоплазии вульвы». Медицинский журнал Новой Англии. 361(19): 1838-1847.
  14. ^ Розенберг С. А., Шписс П., Лафреньер Р. 1986. «Новый подход к адоптивной иммунотерапии рака с инфильтрирующими опухоль лимфоцитами». Наука. 233: 1318-1321.
  15. ^ Wu R., Forget MA, Chacon J., Bernatchez C., Haymaker C., Chen JQ, Hwu P., Radvanyi LG 2012. «Адоптивная Т-клеточная терапия с использованием аутологичных инфильтрирующих опухоль лимфоцитов для метастатической меланомы: текущее состояние и будущее. мировоззрение ". Журнал рака. 18(2): 160-175.
  16. ^ Khammari A., Knol AC, Nguyen JM, Bossard C., Denis MG, Pandolfino MC, Quéreux G., Bercegeay S., Dréno B. 2014. «Адаптивный перенос TIL в адъювантной обстановке при меланоме: долгосрочное выживание пациента» . Журнал иммунологических исследований. 2014: 186212.
  17. ^ Maude SL, Frey N., Shaw PA, Aplenc R., Barrett DM, Bunin NJ, Chew A., Gonzalez VE, Zheng Z., Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A., Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA 2014. «Химерные антигенные рецепторные Т-клетки для устойчивой ремиссии при лейкемии». Медицинский журнал Новой Англии. 371(16): 1507-1517.
  18. ^ Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А., Квистборг П., Макаров В., Гавел Дж. Дж., Ли В., Юань Дж., Вонг П., Хо Т.С., Миллер М.Л., Рехтман Н., Морейра А.Л., Ибрагим Ф., Брюггеман К., Гасми Б., Заппасоди Р., Маэда Ю., Сандер С., Гарон Э. Б., Мергоуб Т., Волчок Д. Д., Шумахер Т. Н., Чан Т. А. 2015. «Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1. при немелкоклеточном раке легкого ». Наука. 348(6230): 124-128.
  19. ^ Снайдер А., Макаров В., Мергоуб Т., Юан Дж., Зарецкий Ю.М., Десрихард А., Уолш Л.А., Постов М.А., Вонг П., Хо Т.С., Холлманн Т.Дж., Брюггеман К., Каннан К., Ли Ю. , Элипенахли С., Лю С., Харбисон С.Т., Ван Л., Рибас А., Волчок Дж. Д., Чан Т.А. 2014. «Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме». Медицинский журнал Новой Англии. 371(23): 2189-2199.